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季维智、陈永昌团队在利用基因编辑构建瑞特综合征猴模型上取得重大突破

2017年5月18日,国际顶级期刊Cell发表了云南中科灵长类生物医学重点实验室、昆明理工大学灵长类转化医学研究院季维智、陈永昌团队和同济大学医学院孙毅团队合作运用TALEN技术开展瑞特综合征(Rett syndrome,RTT)食蟹猴模型的研究成果。该研究论文的题目为“Modeling Rett Syndrome Using TALEN-Edited MECP2 Mutant CynomolgusMonkeys”。(Cell, Volume 169,Issue 5, p945–955.e10, 18 May 2017)。

RTT是属于自闭症谱系范畴的神经发育性疾病,是由定位于X染色体上的MECP2基因突变所导致的。男性胎儿通常在胚胎期流产,因而临床患者基本上是女孩,在出生后6-18个月开始表现语言能力丧失、睡眠节律紊乱、社交障碍、大脑发育变缓、智力低下、运动能力异常等综合症状,生活自理能力差。之前的研究多在小鼠模型上开展,但与临床患者存在较大差异,缺乏理想的动物模型,也是导致治疗方法和治疗药物研发难以取得突破的主要因素。非人灵长类(如猕猴和食蟹猴)与人类具有高度相似的遗传背景及大脑结构,是开展脑发育及神经系统疾病最理想的实验动物。为了建立RTT猴模型,云南中科灵长类生物医学重点实验室、昆明理工大学和同济大学医学院等研究人员从2012年开始,经过一年多的研究,于2014年初最早报道了利用靶向基因编辑方法TALEN成功编辑MECP2基因的猴模型研究进展,相关结果发表在《Cell stem cell》杂志上,这是世界上首次成功编辑灵长类MECP2基因。

技术体系的建立为模型的建立和表型研究奠定了基础。本次在Cell的报道重点开展了RTT模型的行为学及致病机理的研究。结果发现,不同于啮齿类模型,基因突变MECP2的小猴表现出非常类似临床患者的一系列病理和行为学特征,如雄性胎儿在胚胎期均流产,转录组分析发现基因表达及调控网络与临床患者类似,雌性动物存在睡眠障碍、主动社交显著减少、刻板行为增加、脑发育异常等;眼动跟踪(灵长类具有的高级认知能力)模式也与人类相似。这是首次利用非人灵长类对RTT从行为模式,病理发生及其机制的较系统研究,不仅证明非人灵长类在神经系统疾病研究上较啮齿类有无法比拟的优势,而且对未来更深入开展RTT发病机理研究和治疗将产生深刻影响。

这是2014年以来云南中科灵长类生物医学重点实验室在Cell主刊发表的第2篇研究论文,是季维智教授领导的研究团队经过多年持续努力,在人类疾病发病机理研究方面取得的阶段性成果。本研究得到国家重点研发计划项目干细胞与转化研究项目及国家自然科学基金委与云南省联合重点项目的支持。

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