• 研究领域

    灵长类生殖与发育调控

    1. 原始生殖细胞特化与功能性配子获取

    结合单细胞组学等技术手段,阐明灵长类(人和猴)原始生殖细胞(PGC)形成的机制问题;建立高效的灵长类PGC分化体系,并最终形成功能性配子、产生后代。为治疗不孕不育等重大及复杂疾病提供新的治疗理论依据与治疗手段。

     

    2. 精原干细胞发育调控、建系及基因修饰研究

    运用单细胞组学技术,解析灵长类精原干细胞特化与维持的分子生物学机制;寻找到维持灵长类精原干细胞自我更新与增殖的关键信号通路与分子,体外建立精原干细胞系;在此基础上对精原干细胞系进行靶向基因修饰,构建复杂疾病动物模型。

     

    3. 早期胚胎发育及谱系分化

    建立适合灵长类的体外胚胎长时间培养系统,并结合靶向基因编辑技术介导的敲入技术,实现原肠时期三胚层细胞的可视化追踪,解决人类早期谱系研究的技术与材料难题;结合体内胚胎取材,解析灵长类细胞谱系建立过程中的空间转录组、表观组特征、转录因子及信号通路调控网络;利用基因编辑技术,开展早期谱系关键性信号通路及表观修饰机理的研究并构建早期发育疾病细胞模型,揭示早期发育疾病的致病机制与机理问题,对相关的早期发育疾病的预防与治疗提供基础。同时运用灵长类干细胞构建人造胚胎,最终实现活体动物出生,解决生殖与发育生物学领域的重大基础科学问题。

     

    4. 神经进化发育的转录调控网络

    构建稳定的灵长类类脑分化体系,结合单细胞功能组学的方法,系统解构灵长类神经系统命运决定过程中的转录调控网络和表观遗传动态,探索人和非人灵长类差异脑区转录调控的进化基础,为揭示神经发育疾病的机理提供理论依据。

    研究团队:

     

    季维智 谭韬 陈凯 罗富成

  • 灵长类干细胞与组织工程

    1. 干细胞多能性与组织工程

    利用实验室创建的体外三维长时间培养体系,选取不同时期的胚胎,通过多组学技术,阐明多能干细胞(PSCs)发育的动态分子信息,利用基因编辑或信号调控方法,揭示不同多能状态干细胞发育和维持的关键机制。在此基础上,筛选和优化培养体系,体外分离获得不同多能状态的PSCs,通过分子生物学、甲基化等表观遗传学分析和嵌合体功能实验,鉴定PSCs的分子特性、发育多能性和调控机制。

    利用多能干细胞结合早期组织细胞分化的关键分子机制以及3D生物打印技术,构建组织器官的体外发育和再生模型,并通过猴疾病模型移植评价再生的组织器官的功能。

     

    2. 干细胞制备及规模化培养

    开发灵长类干细胞的无血清、成分明确的培养基和培养体系;在此基础上,研发灵长类干细胞的规模化培养(三维)技术,完成500ml-1L规模扩增的技术,建立稳定、连续、可规避污染等风险的扩增系统,细胞产量达到每ml为1x106以上,在原代的基础上进行10000倍以上的扩增,并保持其功能;发展扩增干细胞实时监控管理系统,获得稳定的、均质干细胞产品。研发干细胞规模化定向诱导分化为有功能的、高纯度以及均质的特定组织细胞的技术和体系。建立临床级别干细胞的标准化和规模化分离、培养、扩增以及冻存技术,促进干细胞的药物转化。

     

    3. 生物材料在干细胞转化中的应用

    采用多种具有良好生物组织相容性的合成或天然大分子物质、具有细胞介导分化功能的类细胞外基质生物活性物质,以及利于细胞分化的纳米材料或生物材料,研究干细胞、胞外基质、材料以及活性分子之间的相互作用,探明生物材料在细胞生长和分化过程中的作用,筛选出适合干细胞生长、分化的生物材料,将三维和二维培养分化获得的细胞移植到疾病的猴模型中,研究细胞在体内的命运,即细胞整合、迁移、分化以及与宿主细胞功能性连接上的差异,推动生物材料在干细胞转化中的应用,促进干细胞的临床应用。

    研究团队:

     

    李天晴 司维 尹宇 张润瑞 王华林

  • 灵长类动物模型与疾病机制研究

    1. 灵长类基因编辑

    优化适合灵长类动物的体内、体外靶向基因编辑技术。结合新一代测序技术优化完善灵长类动物(食蟹猴和猕猴)基因组数据库,实现灵长类动物靶向基因的体内调控,单碱基敲入或替换等多种精确编辑技术。建立和完善靶向基因编辑动物的获得方法,除目前较为成熟的单细胞胚胎显微注射外,进一步实现干细胞嵌合、体细胞核移植和单倍体生殖干细胞介导等多种方法体系的建立。

     

    2. 复杂疾病的灵长类动物模型

    结合国内人类遗传疾病谱系和GWAS发现的新的可能致病基因,综合运用基因编辑、物理化学诱导和种群自然筛选等方法,构建人类神经系统、代谢系统和感染性疾病的灵长类动物模型。建立并维持不同疾病模型动物种群,并构建模型表型数据库、表达谱数据库和种质资源库。以模型为研究对象,通过分子、病理、影像和行为学的系统分析,研究伴随动物胚胎和器官发育过程中的疾病发生过程,寻找与疾病发生相关的分子、病理和结构异常,建立疾病发生与特定基因调控通路的内在联系。

     

    3. 生物治疗新技术的临床前研究

    基于灵长类疾病动物模型,开展基因治疗、细胞免疫治疗和干细胞治疗等新型治疗手段的临床前评价。建立灵长类动物在体细胞(干细胞或免疫细胞)移植和基因治疗载体摄入策略、在体示踪方法,研究细胞在体内的命运,即细胞整合、迁移、分化以及与宿主细胞功能性连接上的差异,促进神经细胞在体内的再生,推动干细胞治疗进入临床。为临床治疗标准提供重要参考。

  • 灵长类动物实验、影像、蛋白、生物信息大数据平台

    1. 灵长类动物实验平台

    在已有符合国际标准AAALAC的灵长类动物饲养设施的基础上,重点探索灵长类动物疾病模型种群的稳定、快速繁育模式,实现多种疾病模型种群的繁育和维持。同时,强调生物医学研究的动物福利和伦理管理,建成先进示范基地。

     

    2. 先进影像平台

    建立相应的先进影像平台,涵盖磁共振成像、共聚焦成像技术、双光子成像技术、单分子定位超分辨技术、结构光照明超分辨技术、活体动物成像技术等前沿光学技术,能够实现从纳观尺度到介观尺度的三维多色高分辨率、高质量的生物成像,从而将灵长类动物研究推进到细胞分子层次,深入理解疾病的发生发展机制。

     

    3. 蛋白平台

    建立包括液相层析和质谱等设备的蛋白平台,完成所需的原核和真核细胞表达载体构建,蛋白诱导表达和纯化的完整流程,为疾病模型构建和生物治疗等课题组提供所需活性蛋白和相应的技术支持,为开发有自主知识产权的方法提供保障。

     

    4. 生物信息平台

    建立从传统多组学到单细胞多组学以及疾病表型组学等数据的获取、管理和分析的生物大数据平台;开发多组学、多平台、异质生物医学数据的生物信息学整合方法;实现从灵长类多组学数据到医学知识的快速转化。

    研究团队:

     

    王宏 Man Mohan 代绍兴 郑云 白冰

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