• 陈永昌(Yongchang Chen)

    教授,硕士生导师
    云南中科灵长类生物医学重点实验室研究员
    基因修饰灵长类动物模型研究组组长
     

    E-mail:chenyc@lpbr.cn

    一、学习及工作经历

    2010年,中国科学院昆明动物研究所,博士
    2003-2014年,中国科学院昆明动物研究所,副研究员
    2012年-至今,云南中科灵长类生物医学重点实验室,研究员
    2014年-至今,昆明理工大学灵长类转化医学研究院,教授

    二、主要研究方向

    基因修饰技术构建人类重大疾病的灵长类动物模型

    三、科研领域描述

    脑科学研究是生命及健康科学研究中最复杂、最重要、也是最具有吸引力的研究领域。因与人类在基因组相似度、脑结构及脑功能、生殖生理等方面具有高度的相似性,灵长类动物被认为是研究人类健康最理想的实验动物,也已被越来越多的研究结果所证实。利用灵长类动物模型开展脑发育及神经系统疾病的发病机理研究、探索有效的预防及治疗办法,是实现从基础研究到临床前研究,进而实现临床转化的重要桥梁。本研究团队多年来一直致力于神经系统疾病的灵长类动物模型构建、遗传学及行为学表型鉴定、发病机理及治疗策略的探索等方面的研究。现已构建了高效稳定的基因修饰灵长类动物模型研究平台、在世界上首次实现了对灵长类动物进行靶向基因修饰。目前已建立了多种神经系统疾病的灵长类动物模型,包括帕金森病(Parkinson's Disease)、肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)、杜氏肌营养不良症(Duchenne Muscular Dystrophy,DMD)及瑞特综合征(Rett Syndrome,RTT)的基因编辑猴模型。相关研究结果发表在包括Cell、Cell Stem Cell、Cell Research、Human Molecular Genetics等杂志上。

    四、主要兴趣及研究方向

    1、基因修饰技术构建人类神经系统疾病的灵长类动物模型

    以神经系统为主要着眼点,针对与遗传相关的神经发育性疾病以及神经退行性疾病,选择关键基因及在临床上高发的亚型,优化靶向基因修饰,获得与人类患者更为接近的猴模型。通过分子水平的检测对模型进行鉴定,并针对不同模型特点持续监测相关行为学、影像学、生理生化指标等变化情况,并与正常对照进行对比,分析疾病发生发展的特点。
    2、早期发育异常及神经系统疾病发病的分子机理研究
    根据灵长类胚胎早期发育特点,利用基因靶向修饰(敲入、敲除、抑制、过表达等)对神经管发育发挥重要调控作用的关键基因开展功能学研究,从体外(胚胎干细胞或诱导性多能干细胞)和体内(早期植入后胚胎)两条途径探讨神经管极性形成过程中相关信号通路及营养代谢通路对神经管闭合的影响作用。此外,对于已经建立的神经系统疾病猴模型,通过分析目的基因及蛋白在修饰后的表达变化,以及相应的转录组变化情况,深入研究遗传性神经系统疾病的致病机理。
    3、利用基因修饰灵长类动物模型探索基因修复及细胞治疗
    利用小鼠模型开展的药物试验,最终成功应用于临床的比例不足5%。其原因是除了人与鼠在遗传、代谢及神经系统的巨大差异外,基因表达调控模式也存在巨大差异。利用良好的灵长类动物模型对目前难以治愈的复杂疾病开展新的治疗研究具有显著优势。将患病细胞靶基因进行修正、结合诱导性多能干细胞及其分化潜能是探索细胞替代治疗的新思路。通过转录组分析发现的可能靶标,以及其他研究中发现的小分子等也都为新疗法的建立提供了方向。
    4、灵长类动物生殖生物学
    灵长类动物与人类在神经系统及生殖生理上均高度相似,利用灵长类动物开展生殖机理研究、建立生殖调控新技术体系等方面具有重要意义。灵长类动物生殖生理操控是开展配子操作相关研究的基础,本团队多年来致力于建立高效、稳定的配子操作体系,先后建立了猕猴及食蟹猴的超排及胚胎移植、婴幼猴辅助哺育及护理、小猴训练、多胎减胎、利用母猴外周血中游离DNA监测胎猴性别及基因修饰阳性率等标准化流程。在此基础上,还将进一步探索灵长类动物生殖内分泌、性腺发育及配子发生等基础科学问题。

    五、主持并正在执行的科研项目

    昆明理工大学学术青蓝计划:利用基因修饰猴模型研究灵长类神经发育及神经系统疾病,2017年入选,资助经费150万元;
    国家自然科学基金联合重点项目:靶向基因修饰建立瑞特综合征食蟹猴模型及其致病机理的研究,2017年-2020年,经费230万元;
    国家自然科学基金面上项目:SHROOM3基因缺失导致神经管畸形的分子机制研究,2016年-2017年,经费30万元;
    云南省科技计划重点项目:基因靶向修饰构建L1综合征的猴模型研究,2015年-2018年,经费50万元;
    国家重点研发计划:靶向基因编辑建立神经系统疾病猴模型及干细胞治疗研究,2016年-2020年,537万元(研究骨干);
    昆明理工大学校人培项目:基因修饰灵长类动物模型构建研究,2015年启动,经费3万元;
    云南省科技厅人才培养项目,2013年-2017年,经费12万元。
    主持并已结题省级以上科研项目:
    科技部973计划前期研究专项:重大疾病相关分子调控机制与药物作用机理,2014年-2016年,经费1050万元,首席科学家;
    国家自然科学基金面上项目:利用猕猴胚胎干细胞神经分化过程建立灵长类神经管缺陷体外三维模型的研究,2013年-2016年,经费75万元;
    科技部973计划子课题:神经退行性疾病致病机理及转基因动物模型的建立,2012年-2016年,经费487万(参与人)。
    获得云南省自然科学二等奖2项(2008,2010);2013年入选云南省技术创新人才培养对象。

    六、已发表文章

    1.Chen Y#,*, Yu J#, Niu Y#, Qin D#, Liu H#, Wang J, Li S, Wang J, Luo Y, Liu J, Kang Y, Wei J, Zhi D, Si C, Bai R, Chen X, Wang H, Bao X, Zhang Q, Li F, Geng R, Liang A, Jiang T, Ma Y, Ji W* and Sun YE*. Modeling Rett Syndrome using TALEN-edited MECP2 Mutant Monkeys.Cell. (Under revision)

    2.Cui Y#, Chen Y#, Zhou J#, Niu Y#, Cheng Y, Kang Y, Liu Y, Li T, Ai Z, Lu Z, Zhang Y, Dai J, Si C, Yang Z, Chu, Hu Z, Si W, Wang H, Sha J, Guo X*, Huang X* and Ji W*. Generation of a precise Oct4-hrGFP knockin monkey model via CRISPR/Cas9-assisted homologous recombination. Cell. (Under review)
    3.Gao F#, Niu Y#, Sun YE#, Lu H#, Chen Y#, Li S#, Kang Y, Luo Y, Si C, Yu J, Li C, Sun N, Si W, Wang H, Ji W*, Tan T*. De novo DNA methylation during monkey pre-implantation embryogenesis. Cell Res. 2017 Feb 24. doi: 10.1038/cr.2017.25.
    4.Chen Y, Niu Y*, Ji W*. Genome editing in non-human primates: approach to generating human diseases models. J Intern Med. 2016 Sep;280(3):246-51.
    5.Zhu X, Li B, Ai Z, Xiang Z, Zhang K, Qiu X, Chen Y, Li Y, Rizak JD, Niu Y, Hu X, Sun YE, Ji W, Li T. A Robust Single Primate Neuroepithelial Cell Clonal Expansion System for Neural Tube Development and Disease Studies. Stem Cell Reports. 2016 Feb 9;6(2):228-42.
    6.Kang Y#, Zheng B#, Shen B#, Chen Y#, Wang L, Wang J, Niu Y, Cui Y, Zhou J, Wang H, Guo X, Hu B, Zhou Q, Sha J*, Ji W*, Huang X*. CRISPR/Cas9-mediated Dax1 knockout in the monkey recapitulates human AHC-HH. Hum Mol Genet. 2015 Dec 20;24(25):7255-64.
    7.Chen Y#, Niu Y#, Li Y#, Ai Z, Kang Y, Shi H, Xiang Z, Yang Z, Tan T, Si W, Li W, Xia X, Zhou Q*, Ji W*, Li T*. Generation of Cynomolgus Monkey Chimeric Fetuses using Embryonic Stem Cells. Cell Stem Cell. 2015 Jul 2;17(1):116-24.
    8.Chen Y#, Zheng Y#, Kang Y#, Yang W#, Niu Y, Guo X, Tu Z, Si C, Wang H, Xing R, Pu X, Yang SH, Li S, Ji W*, Li XJ*. Functional disruption of the dystrophin gene in Rhesus Monkey Using CRISPR/Cas9. Hum Mol Genet. 2015; 24(13):3764-3774.
    9.Chen Y#, Cui Y#, Shen B#, Niu Y#, Zhao X, Wang L, Wang J, Li W, Zhou Q, Ji W*, Sha J*, Huang X*. Germline acquisition of Cas9/RNA-mediated gene modifications in monkeys. Cell Res. 2015 Feb;25(2):262-5.
    10.Niu Y#, Guo X#, Chen Y#, Wang CE, Gao J, Yang W, Kang Y, Si W, Wang H, Yang SH, Li S, Ji W*, Li XJ*. Early Parkinson's disease symptoms in α-synuclein transgenic monkeys. Hum Mol Genet. 2015 Apr 15;24(8):2308-17.
    11.Liu H#, Chen Y#, Niu Y#, Zhang K#, Kang Y, Ge W, Liu X, Zhao E, Wang C, Lin S, Jing B, Si C, Lin Q, Chen X, Lin H, Pu X, Wang Y, Qin B, Wang F, Wang H, Si W, Zhou J, Tan T, Li T, Ji S, Xue Z, Luo Y, Cheng L, Zhou Q, Li S*, Sun YE*, Ji W*. TALEN-mediated gene mutagenesis in rhesus and cynomolgus monkeys. Cell Stem Cell. 2014 Mar 6; 14(3):323-8.
    12.Niu Y#, Shen B#, Cui Y#, Chen Y#, Wang J, Wang L, Kang Y, Zhao X, Si W, Li W, Xiang AP, Zhou J, Guo X, Bi Y, Si C, Hu B, Dong G, Wang H, Zhou Z, Li T, Tan T, Pu X, Wang F, Ji S, Zhou Q, Huang X*, Ji W*, Sha J*. Generation of gene-modified cynomolgus monkey via Cas9/RNA-mediated gene targeting in one-cell embryos. Cell. 2014 Feb 13; 156(4):836-43.
    13.Liu H#, Zhao B#, Chen Y#, You D, Liu R, Rong M, Ji W*, Zheng P, Lai R*. Multiple coagulation factor deficiency protein 2 contains the ability to support stem cell self-renewal. FASEB J. 2013 Aug;27(8):3298-305.
    14.Chen Y#, Niu Y#, Yang S, He X, Ji S, Si W, Tang X, Xie Y, Wang H, Lu Y, Zhou Q, Ji W*. The available time window for embryo transfer in the rhesus monkey (Macaca mulatta). Am J Primatol. 2012 Feb;74(2):165-73.
    15.Chen Y, Wang Z, Xie Y, Guo X, Tang X, Wang S, Yang S, Chen K, Niu Y, Ji W*. Folic acid deficiency inhibits neural rosette formation and neuronal differentiation from rhesus monkey embryonic stem cells. J Neurosci Res. 2012 Jul;90(7):1382-91.
    16.Chen Y, Niu Y*, Ji W*. Transgenic nonhuman primate models for human diseases: approaches and contributing factors. J Genet Genomics. 2012 Jun 20;39(6):247-51.
    17.Zhang Y, Zhang Y, Shi J, Zhang H, Cao Z, Gao X, Ren W, Ning Y, Ning L, Cao Y, Chen Y, Ji W, Chen ZJ, Chen Q*, Duan E*. Identification and characterization of an ancient class of small RNAs enriched in serum associating with active infection. J Mol Cell Biol. 2014 Apr;6(2):172-4.
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    19.Hu Z, Li T, Zhang X, Chen Y. Hepatocyte growth factor enhances the generation of high-purity oligodendrocytes from human embryonic stem cells. Differentiation. 2009 Sep-Oct;78(2-3):177-84.
    20.Wang S, Shen Y, Yuan X, Chen K, Guo X, Chen Y, Niu Y, Li J, Xu RH, Yan X, Zhou Q, Ji W*. Dissecting signaling pathways that govern self-renewal of rabbit embryonic stem cells. J Biol Chem. 2008 Dec 19;283(51):35929-40.
    21.Chen Y#, Niu Y#, Ji S#, He X, Tang X, Ji W*. Initiation Timing Cannot Predict Success of Superovulation in Rhesus Monkeys (Macaca mulatta). J ANIM VET ADV. 2011.Sept.10(24),3293-3296.
    22.Chen Y#, Ji S#, Niu Y#, He X, Xie Y, Tang X, Ji W*. Recombinant Human Gonadotropins for Rhesus Monkey Superovulation:Age and the Stimulation Interval Are Determinant to the Fecundity. J ANIM VET ADV. 2011.Sept.10(24), 3303-3307.
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