2022年12月22日，来自我院李天晴、季维智团队在npj Parkinson's Disease在线发表了题为“Genetically engineered mesenchymal stem cells with dopamine synthesis for Parkinson’s disease in animal models”（DOI：10.1038/s41531-022-00440-6）的文章，团队成员在长达8年的时间内开发出用于帕金森疾病（PD）治疗的可持久稳定分泌多巴胺的基因工程化间充质干细胞 (DOPA-MSCs)，移植到大鼠和猴PD模型后，DOPA-MSC通过恢复纹状体多巴胺水平，实现中脑多巴胺环路的原位重建，并快速（2周左右）恢复急性和慢性PD猴模型的运动和非运动障碍缺陷。长达5年结果的评价证明了该方法治疗PD的安全性和有效性，为PD治疗提供了重要的新策略。
帕金森病是继肿瘤、心脑血管病之后中老年健康的“第三杀手”。我国PD患者已超三百万人。每年我国在PD医疗费用超过2000亿元。PD发病率和死亡率都非常高，6年内的死亡率高达66%。当前临床上主要采用口服L-左旋多巴补偿丢失的多巴胺神经递质或脑深部电刺激术（DBS），但两类方法长期使用会带来明显的副作用以及后期会失去效果。开发出安全、有效、经济并适合广大PD患者的治疗方法一直以来是整个医疗领域的难题。
增加纹状体中的多巴胺浓度是PD最有效的治疗策略。虽然基因疗法通过病毒载体传递多巴胺合成的关键基因是治疗PD的一种潜在临床方法，但带来许多重要的有效和安全性问题。此外，通过干细胞分化的多巴胺神经元或前体细胞替换PD中死亡的多巴胺神经元是治疗PD的另一种潜在策略，然而，该方法存在明显的局限性，包括移植细胞的低存活率，需较长时间才能整合到宿主神经回路，移植效果存在波动性以及非特异性细胞的移植带来的安全性问题。这些局限性使得这些细胞移植在临床上的疗效变得难以控制。为了精确递送多巴胺神经递质到纹状体局部部位，团队成员开发出一种新的策略，即首先在体外通过基因工程方法获得稳定合成多巴胺神经递质的工程化MSCs（DOPA-MSC），然后移植后可在纹状体持久、连续、稳定地分泌多巴胺。由于该细胞的安全性、生物特性以及标准化制备能在移植前得到充分评估，因此该策略可为PD的治疗提供稳定且可重复的“现成”细胞源。
团队成员通过评估发现，该策略可以有效地纠正PD大鼠和PD猴子的运动和认知缺陷。由于PD患者复杂的发病机制和显著的个体间变异，一种动物模型不能很好地反映细胞移植的广泛有效性。因此，团队成员系统评估了DOPA-MSC 在PD大鼠模型以及急性和慢性PD猴模型中的功能。此外，在移植前，团队成员预留了足够的时间来稳定症状（急性模型为6个月，慢性模型为18个月），排除自发恢复的可能性，使研究能够客观的反映出细胞移植对PD各种症状的改善。本项研究结果表明，移植到纹状体的DOPA-MSC可以通过恢复多巴胺浓度，在PD大鼠和猴子中安全地长期纠正运动缺陷、精细运动以及包括认知和情绪在内的非运动认知障碍。100%的PD猴子，甚至重度的PD猴（完全失去自我运动和进食的功能），在一次移植后临床症状表现出显著的（PD评分恢复率为60-90%）恢复效果，快速（2-4周）和长达5年的有效性证明了DOPA-MSC在非人灵长类动物PD模型中的长期疗效和安全性，显示出DOPA-MSC在未来PD临床治疗应用中的巨大潜力。
总之，本研究的结果有力地支持了工程化的DOPA-MSC移植在不同模型中的显著治疗效果。由于该治疗策略具有明显的特征：1）工程化细胞的安全性可在移植前进行充分的评估；2）平均每个移植细胞分泌的多巴胺神经递质是稳定的，因此能确保每次移植细胞产生多巴胺神经递质的含量，进行定量评估；3）可实现细胞的规模化和标准化扩增以及建立稳定的质控体系，进行细胞药物的开发；4）治疗结果稳定、费用低，可实现让所有帕金森病人（包括重症）获得治疗的目的；5）移植结果在2周内发挥功能，有利于临床医生评价其移植效果，减少临床费用。因此，研究结果将有助于推动利用基因工程化干细胞治疗难治性PD的临床转化。未来，研究团队将进一步优化最佳的基因工程化细胞，并充分利用非人类灵长类动物PD模型，搭建临床转化方案，推动该工程细胞的临床转化。审稿人给予了该文章较高评价，认为“该文章是对帕金森病细胞治疗领域的重要贡献”。该方法目前已申报了国家专利，该项目受到了科技部重点研发计划和云南省科技厅专项经费的支持。
