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    走进实验室看新质生产力 探索生命科学 为人类健康作更大贡献 介绍了非人灵长类生物医学国家重点实验室的最新研究进展。 - 利用灵长类动物研究复杂疾病机制和治疗方法 - 开展干细胞和基因...
      本年度,国家科技活动周的主题为“弘扬科学家精神 激发全社会创新活力”。为深入宣传党的二十大关于科技创新重大决策部署,响应科技部号召,省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验...
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  • 科研成果

     

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    同种培养条件建立早期胚胎三种干细胞系解析早期发育时期细胞互作关系及机制

    2023年12月4日,省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室/昆明理工大学灵长类转化医学研究院谭韬/季维智团队,与美国得克萨斯州西南医学中心吴军/中国农业大学魏育蕾/中科院动物所于乐谦,合作在CELL杂志发表题为“Dissecting embryonic and extra-embryonic lineage crosstalk with stem cell co-culture”的文章。

     

    该研究发现在同一种培养体系下可以建立小鼠和食蟹猴囊胚来源的ESCs、XENs和TSCs细胞系,通过干细胞共培养方式构建囊胚时期细胞互作环境,阐明了囊胚时期胚胎组织和胚外组织之间的相互作用及其调控机制该研究不仅为胚胎和胚胎外组织之间互作机制解析提供了新的范式,也有助于我们深入理解早期胚胎发育的复杂调控模式。

     

    原文:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867423012254

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    开发食蟹猴长时程培养体系揭示灵长类早期器官发生调控机制

    2023年5月11日,省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室/昆明理工大学灵长类转化医学研究院谭韬/陈永昌/季维智团队、中国人民解放军总医院/血液与健康全国重点实验室刘兵团队及德州西南医学中心吴军团队合作在Cell期刊发表了最新研究成果 “Ex utero monkey embryogenesis from blastocyst to early organogenesis”。

     

    该研究开发了一种能够支持食蟹猴胚胎体外发育至早期器官发生的3D培养体系,并系统研究了非人灵长类从原肠胚形成到早期器官发生过程的重要细胞组成及谱系分化轨迹,研究结果将有助于了解人类胚胎发育畸形孕早期流产。

     

    原文:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00416-6

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    揭示异种细胞的嵌合能力

    2021年4月15日,省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室/昆明理工大学灵长类转化医学研究院季维智院士团队、谭韬、牛昱宇、代绍兴课题组与美国Salk研究所合作在Cell杂志上发表了最新研究成果“Chimeric contribution ofhuman extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo”。

     

    谭韬等研究人员结合之前建立的猴胚胎体外培养系统,评估了人扩展多能性干细胞(hEPS)(Yang et al., 2017) 在食蟹猴中的嵌合能力。揭示了hEPS可以嵌合进入食蟹猴胚胎,并可以伴随着胚胎发育进入原肠运动,表达中胚层、内胚层的marker基因;hEPS细胞很难在食蟹猴胚胎中分化为滋养层细胞,而较容易分化为上胚层(epiblast,EPI)细胞,这一发现与hEPS细胞人鼠嵌合体实验存在一定的差异。

    通过进一步结合单细胞RNA测序等技术,研究人员发现hEPS随着发育的进行,从表达特征上逐渐与受体食蟹猴胚胎细胞变得相似,反之亦然。通过细胞互作分析,揭示了人猴在诸如EPI细胞之间存在的特异的互作关系,例如FGF5-FGFR4,同时受体猴胚胎细胞本身之间的细胞互作也增强了,主要涉及PI3K-Akt 和MAPK等信号家族;hEPS在嵌合体胚胎中的发育进程显著慢于正常发育的人和食蟹猴胚胎。同样可能与PI3K-Akt 和MAPK信号通路的改变有密切关系。

    该研究回答了异种嵌合细胞如何互作及发育程序差异如何调节等基础科学问题,为解决异种嵌合效率低下等问题提供新的思路,对器官再生研究具有指导意义。

     

    原文:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00305-6?utm_source=EA

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    绘制人原肠前胚胎的发育全景图谱

    2019年12月12日,昆明理工大学灵长类转化研究院/云南中科灵长类生物医学重点实验室李天晴和季维智团队与云南省第一人民医院生殖科合作,宣布开发出一个三维(3D)人囊胚培养体系,并且首次绘制了人原肠前胚胎的发育全景图,为研究人着床后的早期胚胎发育建立了重要的研究基础。相关研究成果当日以题为“A developmental landscape of 3D-cultured human pre-gastrulation embryos”在国际顶级杂志《自然》(Nature)上进行了发表.

     

    该研究首次系统研究了原肠前人胚胎和多能干细胞的发育过程,绘制了原肠前人胚胎的分子和形态发育全景图,填补了相关领域的空白。人胚胎三维培养系统的建立对探索人原肠前胚胎发育开辟了崭新的研究平台,为人类早期胚胎发育异常等重大疾病的临床药物研发和再生医学的发展提供了潜在的新工具,该技术未来结合人干细胞自组装为胚胎等技术,将进一步解析胚胎分化过程以及相关的信号通路调控,为人类深入认识胚胎发育机制提供了重要数据。

     

    原文: https://www.nature.com/articles/s41586-019-1875-y

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    揭示体外培养的灵长类动物早期胚胎发育图谱

    2019年10月31日,昆明理工大学灵长类转化医学研究院/云南中科灵长类生物医学重点实验室谭韬、牛昱宇教授和季维智院士团队与美国索尔克(Salk)研究所、深圳华大生命科学研究院等单位合作在《科学》杂志(Science)在线发表研究成果“Dissecting primate early post-implantation development using long-term in vitro embryo culture”。

     

    研究团队实现了食蟹猴胚胎体外20天的培养,培养胚胎呈现出了与体内发育胚胎高度一致的形态学与基因表达特征。

    结合胚胎体外培养系统和单细胞多组学测序技术,研究团队在受精9天后对体外培养胚胎进行了测序,通过细胞谱系及分子轨迹变化分析,研究人员系统研究了上胚层细胞 (epiblast) 多能性动态变化过程,揭示了氧化磷酸化途径在naïve多能性维持中的作用;滋养层谱系的单细胞转录组数据显示了滋养层谱系的分化路径,并表明小鼠中公认的滋养层干细胞marker CDX2在灵长类早期胚胎发育中表达并不能维持,对灵长类滋养层发育提出了新的见解;研究结果同时揭示了灵长类着床后胚胎发育中不同细胞谱系间的相互作用,为进一步理解着床后胚胎发育微环境 (niche) 的重要作用提供了新的思路。更为重要的是,研究结果揭示了羊膜上皮是潜在的原始生殖细胞起源地,但是也不排除epiblast来源。尽管还需要进一步深入细致的机制研究进行证实,但当前研究结果对灵长类PGC的早期起源提供了新的见解。

    该研究工作第一次利用体外系统,解析了灵长类胚胎着床后特别是原肠运动时期重要的分子与细胞生物学事件。研究结果有助于加深人们对早期着床后胚胎发育的理解,对于细胞替代性治疗及器官再生研究也具有指导意义。

     

    原文:https://science.sciencemag.org/content/early/2019/10/30/science.aaw5754

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    靶向基因编辑技术建立雷特综合征猴模型

    2017年5月18日,国际顶级期刊《Cell》发表了昆明理工大学、云南省灵长类生物医学重点实验室季维智,陈永昌团队和同济大学医学院孙毅团队,运用TALEN技术开展食蟹猴瑞特综合征(Rettsyndrome,RTT)模型的研究。

    RTT是属于自闭症谱系范畴的神经发育性疾病,通常导致男性胎儿在胚胎期流产,而患病的女孩在出生后6-18个月开始表现语言能力丧失、睡眠质量差、社交和认知障碍、大脑发育变缓、心电图异常、运动能力异常等综合症状。定位于X染色体上的MECP2基因突变是这一疾病的病因。缺乏理想的动物模型是对其目前还没有治愈RTT的方法。之前的小鼠模型与临床患者存在较大差异,难以利用这些模型推动致病机理研究深入了解及新的治疗方法的研发的关键原因。由于非人灵长类(如猕猴和食蟹猴)与人类具有高度相似的遗传背景及大脑结构,是开展脑发育及神经系统疾病最理想的实验动物。为了建立RTT猴模型,昆明理工大学、云南省灵长类生物医学重点实验室和同济大学医学院等研究人员经过一年多的研究,于2014年初最早报道了利用靶向基因编辑方法TALEN成功编辑MECP2基因的猴模型研究进展,相关结果发表在《Cell stem cell》杂志上,这是世界上首次成功编辑灵长类MECP2基因。

    本次在《Cell》的报道,不同于啮齿类模型,基因突变MECP2的小猴表现出非常类似临床患者的一系列病理和行为学特征,如雄性胎儿在胚胎期均流产,转录组分析发现基因表达及调控网络与临床患者类似,雌性动物存在睡眠障碍、主动社交显著减少、刻板行为增加、脑发育异常等;眼动跟踪(灵长类具有的高级认知能力)模式也与人类相似。这是首次利用非人灵长类对RTT从行为模式,病理发生及其机制的较系统研究,不仅证明非人灵长类在神经系统疾病研究较啮齿类有无法比拟的优势,而且对未来更深入地开展RTT发病机理研究和治疗将产生深刻影响。

     

    原文:http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30489-0

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    具有嵌合能力的灵长类胚胎干细胞

    2014年6月3日,通过改善干细胞的培养条件,重点实验室第一次在世界上分离和建立了能够产生嵌合体猴的食蟹猴胚胎干细胞。这些干细胞具有小鼠干细胞的生长特性和细胞形态。当这些naive干细胞通过显微注射的方法注射到猴子的早期桑葚胚胎,能够整合和嵌合到猴子胚胎里面,并分化为机体内的各种组织细胞以及生殖细胞。研究结果发表于《Cell Stem Cell》(Cell stem cell. 2014;14(3):323-328)。

    建立具有全能型的干细胞并产生嵌合体动物,具有重大的科学和应用价值:1)为建立灵长类(包括人)PSCs的鉴定标准和理解Naive特性提供了研究材料和技术平台;通过猴Naive PSCs和无嵌合能力的Primed PSCs的基因表达谱、表观遗传学以及组蛋白学等方面的差异比较分析,能筛选出灵长类PSCs的分子标记物,建立包括人在内的灵长类PSCs的多能性鉴定标准和评价体系,促进干细胞的标准化生产和功能细胞的定向分化,推动干细胞进入临床;2)可以实现对体内组织器官的再生,为最终体内再生功能器官用于病人器官移植提供重要的研究基础;3)结合基因定向修饰技术,为建立人类特定疾病的具有完全遗传背景的非人灵长类动物模型。

     

    原文:http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(15)00264-7​

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    全球首例靶向基因编辑灵长类动物

    2014年2月13日,重点实验室与国内研究组合作,利用CRISPR/Cas9系统,选定3个目的基因Nr0b1、Ppar-γ、Rag1,将Cas9 mRNA及3个基因特定的sgRNA混合物注射到食蟹猴一细胞期胚胎中。成功实现了2个基因(Ppar-γ和Rag1)的双敲除,首次成功得到了Cas9介导的基因敲除食蟹猴。研究结果以第一单位在《Cell》上发表(Cell.2014;156(4):836-843),引起了广泛的关注。十几种国外媒体进行了报道,Nature杂志将这一结果称为“Milestone for targeted gene-editing technology promises better models for human diseases”。2014年末,该研究被Nature评选为2014年的成功研究事件之一

    http://www.nature.com/news/365-days-2014-in-science-1.16573)。该文章被评为2014年Cell最好的10篇研究论文之一(http://onlinedigeditions.com/publication/frame.php?i=236801&p=&pn=&ver=flex)。在随后的研究中我们进一步证实了被操作实验动物生殖系细胞同时实现CRISPR/Cas9介导的基因修饰,结果发表于《Cell Research》(Cell research. 2015;25(2):262-265)。

     

    原文:http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674%2814%2900079-8

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