季维智院士团队、牛昱宇课题组与瑞典卡罗琳斯卡医学院合作在Nature Communications杂志上发表了题为“Amnion signals are essential for mesoderm formation in primates”的研究成果。研究首次揭示了灵长类胚胎早期发育过程中，羊膜细胞作为原肠胚发育调节信号源的重要作用，为深入认识灵长类胚胎早期发育机制提供了重要数据。
原肠胚形成（gastrulation）是胚胎早期发育过程中最重要的生物学事件之一， 它体现在三胚层的出现，标志着一个复杂多结构生命体的发生，而灵长类在原肠运动中细胞迁移和胚内中胚层形成的信号调控机制一直不明确。本研究发现，区别于小鼠的心脏缺陷表型（Cai et al., 2003），ISL1基因敲除的食蟹猴胚胎未能发育至器官形成期，且ISL1突变体中明显缺失胚盘结构。提示该基因除了在心脏发育过程中的重要作用，或许存在灵长类特异的有关胚胎发育的其他功能。
多个时间点胚胎的单细胞转录组数据显示，ISL1特异表达于羊膜细胞，同时ISL1调控网络在羊膜细胞中也高度活跃。在发育过程中，ISL1突变体中上胚层（Epiblast）及衍生细胞在总细胞数量中占比逐渐减少，尤其是中胚层细胞。此外，ISL1突变体中胚层细胞中Wnt信号通路和TGF-beta信号通路的表达显著下调，羊膜细胞中BMP4及WNT6的表达亦显著降低，提示ISL1突变体中胚层细胞的缺失或许是由于其羊膜细胞异常表达信号因子而产生。本研究进一步利用ISL1基因敲除人类胚胎干细胞（ISL1-null）的体外模型验证上述推论。结果表明，同野生型相比，ISL1-null背景的羊膜样细胞（AMLC）只能诱导产生少量的中胚层样细胞（MeLC）。此外，ISL1-null形成的囊状胚胎（embryonic-like sac）同样显著缺少中胚层样细胞。
综上所述，本研究发现ISL1基因敲除食蟹猴胚胎由于突变的羊膜细胞未能产生足够的BMP4信号，导致中胚层发育严重缺陷，进而胚胎致死。研究揭示了灵长类胚胎早期发育过程中，羊膜细胞作为原肠胚发育调节信号源的重要作用。
省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室2019年在Science发表文章（Niu et al., 2019），首次利用体外延迟培养体系解析了灵长类胚胎着床后特别是原肠运动时期重要的分子与细胞生物学事件。本工作在此基础上，结合CRISPR/Cas9靶向基因编辑，进一步针对特定基因在灵长类早期胚胎发育过程中的功能展开研究，充分体现了基于猴体外培养体系回答发育生物学基础问题的巨大优势（Chen et al., 2021），为进一步回答灵长类胚胎植入后发育调控和细胞命运决定提供了重要技术和理论支持。
图1，原文章图6
参考文献
1. Cai CL et al. Isl1 identifies a cardiacprogenitor population that proliferates prior to differentiation andcontributes a majority of cells to the heart. Dev. Cell 5, 877–889 (2003).
2. Niu YY et al. Dissecting primate earlypost-implantation development using long-term in vitro embryo culture. Science,366, eaaw5754 (2019)
3.Chen CX et al. Primate Organoids and Gene-Editing Technologies toward Next-Generation Biomedical Research. Trends in Biotechnology, S0167-7799 (21) 00085-8 (2021)